[摘要] 目的 确定人参强心滴丸最佳成型工艺。 方法 采用熔融法，将药材提取物分散于熔融的基质中混合均匀，滴于不相混溶的冷凝液中，以滴丸的圆整度、硬度、均匀度、粘连、丸重变异系数作为综合评定指标，采用正交试验L9（34）优选滴丸最佳成型工艺。 结果 最佳成型工艺为药物浸膏∶基质＝1∶2，基质PEG 4000与PEG 6000配比为1∶1，药料温度为80℃，冷凝液为液体石蜡，冷凝柱长度为120 cm。 结论 本试验筛选出的滴丸最佳成型工艺成型率高，所制滴丸符合规定，适合于实验室制备和小批量生产。
[关键词] 人参强心滴丸；正交试验；固体分散技术；成型工艺
[中图分类号] R944.9[文献标识码] A[文章编号] 1673-7210（2012）03（c）-0104-03
Study on the optimum reparation technics of Renshen Qiangxin Dropping Pills by solid dispersion technique
WANG Pengying1 CHEN Lin2 WU Chaoyang2 LI Chunhua3 ZHANG Yixin3
1.College of Pharmacy in Xishan Campus, Hebei Medical University, Hebei Province, Shijiazhuang 050200, China; 2.College of Postgraduate, Hebei Medical University, Hebei Province, Shijiazhuang 050091, China; 3.College of Chinese Materia Medica, Hebei Medical University, Hebei Province, Shijiazhuang 050091, China
[Abstract] Objective To establish the optimum preparation process for Renshen Qiangxin Dropping Pills. Methods By using melting method, the herbal extract was dispersed in the molten matrix, and dropped in immiscible liquid. Hardness, roundness, equitability, adhesion and the coefficient of variability of Renshen Qiangxin Droping Pills were the evaluation index to study the optimum technological conditions by orthogonal design test. Results The optimized preparation process was as follows: drug ratio was 1∶2 with the matrix; PEG 4000∶PEG 6000 of 1∶1 was optimal base; the dripping temperature was 80℃; the height of freeze-pillar was 120 cm. Conclusion The Renshen Qiangxin Dropping Pills made by this technology have good properties of shaping. This method is in line with provisions, and suitable for laboratory preparation and small batch production.
[Key words] Renshen Qiangxin Dropping Pills; Orthogonal design; Solid dispersion; Preparation technology
人参强心滴丸由人参、丹参、生地、蟾酥等四味中药组成，是在中医理论指导下结合临床实践筛选的有效方药。具有益气养阴，活血强心的功效，对充血性心力衰竭具有良好的治疗效果。将中医临床有效验方开发制成中药新制剂，一直是药剂工作的重要任务。因此，本实验采用固体分散技术，以亲水性载体PEG类作基质对人参强心滴丸制备工艺进行研究，并对影响滴丸成型工艺的因素进行考察，期望得到质量稳定、生物利用度高、便于临床应用的人参强心滴丸新制剂。
1 仪器与试药
1.1 仪器
滴丸器及梯度冷却装置（自行设计，包括：滴丸器、恒温箱、冷凝柱），FA2004电子天平（上海精密仪器有限公司），旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂，RE-52型），超级恒温器CS501-3C（重庆市四达实验仪器有限公司），电子恒温水浴锅（天津市泰斯特仪器有限公司）。
1.2 试剂
PEG 4000（天津市科密欧化学试剂开发中心，批号：110802），PEG 6000（天津市科密欧化学试剂开发中心，批号：200606），液体石蜡（天津市申泰化学试剂有限公司），二甲基硅油（天津市博迪化工有限公司）。
1.3 药材
丹参、人参、地黄、蟾酥药材均购于石家庄乐仁堂药店，经鉴定符合《中国药典》2010年版一部项下相关规定。
2 方法和结果
2.1 药材的提取
依处方比例对人参、丹参、地黄分别按最佳提取工艺提取，通过查阅文献丹参的提取工艺为：8倍量70%乙醇，提取2次，每次1 h[1]。人参的提取工艺为：10倍量70%乙醇，提取3次，每次2 h[2]。笔者通过正交试验优选的生地黄最佳提取工艺为：10倍量水，超声提取3次，每次40 min。将人参、丹参提取液分别减压回收至无醇味，地黄提取液减压浓缩，蟾酥按药材比例最后原粉入药，四味药混合后进一步水浴浓缩至稠膏状，备用。
2.2 滴丸成型工艺
将基质在水浴上加热熔融，加入上述药物搅拌混匀，保温下倒入滴丸器中，以适宜的滴速滴入互不相溶的冷凝剂中，冷却固化成丸。
2.2.1 冷却剂的选择以液体石蜡和二甲基硅油为冷凝剂，经反复预试验，确定液体石蜡为冷凝剂即能满足本试验要求。
2.2.2 冷凝液温度对成型的影响多次试验证明，在一定范围内降低冷凝液的温度，有利于滴丸凝固，同时在较低温度下，冷凝液比重增大，黏度提高，滴丸下降速度减缓，更易成型，硬度也较合适。但冷凝液温度太低，滴丸收缩不好，容易拖尾，圆整度不好。将其他条件固定，仅改变冷凝液温度，试验发现，上层冷凝液温度保持在10℃左右，下层冷凝液用冰水混合物保持其温度在5℃以下较好。
2.2.3 料温的选择预试验中发现料温愈低，愈易拖尾，滴制困难，且滴丸的圆整度较差；料温愈高，硬度下降，冷却不够充分，容易粘连，且滴速较快，子母丸增多，丸重差异较大。预试验结果表明，较好的温度范围在70～90℃之间。
2.2.4 药物与基质的配比其他条件固定，以药物稠膏∶基质为2∶1、1∶1、1∶2、1∶3分别作滴制的平行试验。结果表明，以上四种情形基本都能成型，基质所占比例越大，药物越少，滴丸圆整度、色泽、硬度越好，成型率越高，且丸重变异系数越小。但考虑到滴丸载药量本来就小，患者服用量偏大，加之该因素对本试验影响较大，故选择上述载药量较高的三组，作为正交试验的因素水平进一步筛选。
2.3 正交试验设计[3]
在以上实验的基础上，固定滴速为50～60滴/min，滴距为4 cm，冷凝液为液体石蜡，上部温度控制在（10±2）℃，下部用冰水浴冷却保持温度在5℃以下。选出对滴丸成型可能有明显影响的4个因素：药物与基质的配比、基质配比、药料温度、冷凝柱长度，每个因素取3个水平。选用L9（34）正交表安排试验。因素水平见表1，正交试验结果见表2，方差分析结果见表3。
滴丸的评价指标：圆整度由圆到不圆、硬度由硬到软（手按）、均匀度由好到差、粘连由不粘连到粘连分别记为1.0～10.0分，综合评分＝圆整度＋硬度＋均匀度＋粘连＋变异系数/2。
由以上数据直观分析表明RA>RD>RB>RC，可见，药物与基质的配比为影响滴丸成型的显著因素（PA＜0.05），基质配比次之，药料温度、冷凝柱长度影响更小。综合正交试验所出结果：人参强心滴丸最佳成型工艺为A1B2C2D3，即：药物与基质的配比为1∶2，PEG 4000与PEG 6000配比为1∶1，药料温度为80℃，冷凝柱长度为120 cm。
2.4 验证试验
以最佳成型工艺制备三批滴丸，按以上标准进行综合评分，结果该条件下所制滴丸，质量检查均符合《中国药典》2010年版项下相关规定。说明以上筛选的最佳工艺条件是合理的，可适合于实验室制备和小批量生产。
3 讨论
滴丸成型质量考核项目单从客观指标如丸重变异系数，难以全面反映，故本试验还包括了主观评价滴丸外观质量的指标：圆整度、硬度、均匀度、粘连，其他如滴丸光洁度、色泽两项在打分时也适当予以考虑。
以PEG 4000作基质时滴丸的硬度、圆整度较差，拖尾、粘连较严重，且载药量小。以PEG 6000作基质时滴丸的硬度、圆整度较好，但药物与基质亲合性稍差，滴丸均匀度不好。本实验最终确定PEG 4000∶PEG 6000=1∶1作基质可以提高滴丸成型质量。此外，滴丸基质还可选用特殊的载体制成缓释、控释或者肠溶性固体分散体，进而适应不同的用药需求[4]。
本方中丹参有效成分丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA等丹参酮类化合物及蟾酥中有效成分华蟾酥毒基、脂蟾毒配基均为脂溶性成分，应用固体分散技术，以水溶性载体PEG类作基质，能够大大地提高难溶药物的生物利用度，增强药物的稳定性等，具有其他剂型所不具备的优点。
由于滴丸的载药量小，患者服药量相对加大，为了改善这种情况，减少基质，降低成本，在药材提取过程中对提取物进行纯化是合理且必要的，为此笔者已做了大量工作。当然在药物和基质的配比上也可以更加细化，尽量提高滴丸的载药量。如本实验中选用药物∶基质为1∶2，可继续增加为1.00∶1.75，1.0∶1.5，1.00∶1.25在此区间进行更优化的筛选。这有待更进一步的研究。
[参考文献]
[1]任志会，苏会霞，柏艳柳，等.丹参脂溶性及水溶性成分集成提取工艺研究[J].中国中医药信息杂志，2009，16（3）：54-56.
[2]张崇禧，郑友兰，张春红，等.不同方法提取人参总皂苷工艺的优化研究[J].人参研究，2003，1（4）：5-8.
[3]李春花，王丽萍，高艳芝，等.连贞滴丸的成型工艺研究[J].中国医院药学杂志，2008，28（8）：631-633.
[4]张兆旺.中药药剂学[M].2版.北京：中国中医药出版社，2007：332，425.
（收稿日期：2011-11-28本文编辑：卫 轲）