[摘要] 目的 观察比较替比夫定与阿德福韦酯治疗乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性慢性乙型肝炎（CHB）48周的疗效和安全性。 方法 将100例HBeAg阳性CHB患者按随机分组方法纳入治疗组（49例）和对照组（51例）。治疗组每天口服替比夫定600 mg，对照组每天口服阿德福韦酯10 mg，疗程均为48周。治疗前和治疗第12、24和48周分别检测血清乙型肝炎病毒DNA（HBV DNA）定量、血清乙型肝炎病毒（HBV）标志物和血清丙氨酸转氨酶（ALT）水平。比较两组48周时HBV DNA水平、HBV DNA转阴率、HBeAg血清转换率、ALT复常率和不良事件发生率。 结果 治疗48周时，治疗组的HBV DNA水平显著低于对照组[（2.94±0.58）vs（3.52±0.97）]（P ＜ 0.01)，HBV DNA转阴率优于对照组（65.3% vs 41.2%）（P ＜ 0.01)，HBeAg血清转换率无明显差异（18.4% vs 11.8%）（P ＞ 0.05），ALT复常率无明显差异（73.5% vs 68.6%）（P ＞ 0.05），不良事件发生率无明显差异（53.1% vs 52.9%）（P ＞ 0.05）。 结论 对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者治疗48周，替比夫定对HBV的抑制效果优于阿德福韦酯，而血清HBeAg转换率、ALT复常率和不良反应发生率差异无统计学意义。
[关键词] 乙型肝炎e抗原；乙型肝炎；治疗；阿德福韦酯；替比夫定
[中图分类号] R575.2[文献标识码] A[文章编号] 1673-7210（2012）03（c）-0089-03
Observation of clinical effect and safety evaluation of a 48 week trial of Telbivudine in patients with chronic hepatitis B of hepatitis B e antigen-positive FANG QingAI LiLIU Youkun▲
Department of Infectious Diseases, the First College of Clinical Medical Sciences, China Three Gorges UniversityYichang Central People"s Hospital, Hubei Province, Yichang 443000, China
[Abstract] Objective To investigate and compare the therapeutic and safety effects of 48 weeks of Telbivudine (LdT) and Adefovir Dipivoxil (ADV) in the treatment of chronic hepatitis B (CHB) patients with HBeAg-positive. Methods Totally one hundred HBeAg-positive CHB patients were randomly divided into the treatment group (n = 49) and the control group (n = 51). The treatment group was assigned to receive an oral administration of LdT (600 mg once daily) and the control group was given an oral administration of ADV (10 mg once daily) for 48 weeks. Serum HBV DNA values, serum HBV markers and alanine aminotransferase (ALT) levels were detected before the treatment and at week 12, 24 and 48 of the treatment. HBV DNA levels, rates of HBV DNA undetectable, HBeAg seroconversion, normalization of ALT and adverse events were compared at week 48 between the two groups. Results At week 48, the average level of the serum HBVDNA in the treatment group was lower than the control group significantly [(2.94±0.58) vs (3.52±0.97)] (P ＜ 0.01), while the rate of HBV DNA undetectable in the treatment group was higher than the control group (65.3% vs 41.2%) (P ＜ 0.01). However, there were no significant differences of ALT normalization rate and HBeAg seroconversion rate between both groups [(18.4% vs 11.8%), P ＞ 0.05 and (73.5% vs 68.6%), P ＞ 0.05]. No significant difference was observed in the incidence rate of adverse events (53.1% vs 52.9%) (P ＞ 0.05) between both groups. Conclusion In the treatment of HBeAg-positive CHB patients for 48 weeks, Telbivudine is superior to Adefovir Dipivoxil in the suppression of serum HBV DNA level, but there are no significant differences in HBeAg conversion rate, ALT recovery rate and the incidence of side effects.
[Key words] Hepatitis B e antigen; Chronic hepatitis B; Treatment; Adefovir Dipirovoxil;Telbivudine
乙型肝炎病毒（HBV）感染可能导致急慢性肝炎。全球大约有三分之一的人过去或现在感染HBV，其中约有3.6亿为慢性感染者[1-2]。持续的HBV感染可能进展为肝纤维化，肝硬化和肝细胞癌[3-4]。治疗慢性乙型肝炎（CHB）的首要目标是清除或持久性抑制HBV在体内的复制，从而减轻肝脏的炎症、坏死和纤维化病变，减少和阻止肝硬化及肝细胞性癌的发生[5]。替比夫定（Telbivudine，LdT）为人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒HBV药物，是美国食品与药品安全管理局2006年10月、中国国家食品药品监督管理局2007年2月批准的第四种抗病毒药物，为慢性乙肝的抗病毒治疗提供了更多的选择。本研究旨在观察替比夫定治疗乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性慢性乙型肝炎患者的临床疗效和安全性，期望为CHB患者制订更加有效的核苷（酸）类似物抗病毒治疗方案提供更充分的依据。
1 资料与方法
1.1一般资料
2009年8月～2010年8月三峡大学第一临床医学院宜昌市中心医院感染科就诊的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者100例，诊断均符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断分型标准[5]。采用随机分组方法进行实验对比，全部病患均属于自愿接受实验，符合本组的选择标准，将符合入组标准者按1∶1随机分配到治疗组和对照组。研究共纳入患者100例，其中，治疗组49例，对照组51例。两组的人口学特点和基线特征总体上保持均衡，差异无统计学意义（P ＞ 0.05），具有可比性。见表1。
1.2入选标准和排除标准
入选标准：有慢性HBV感染史，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性＞6个月，HBeAg阳性，年龄＞16岁；罗氏Cobas amplicor HBV monitor方法检测HBV DNA水平≥106拷贝/mL；丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase ，ALT）在正常值1.5～10.0倍正常值上限范围；血清总胆红素≤42.75 μmol／L；凝血酶原时间比正常值延长不大于3 s或国际标准化比率≤2.23；血清白蛋白≥30 g/L；血清肌酸酐水平＜1.5倍正常值上限；治疗前6个月内未接受过抗病毒治疗。
排除标准：合并甲型肝炎病毒（HAV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）、艾滋病病毒（HIV）感染；合并自身免疫性或代谢性肝病，药物性肝炎；肝脏失代偿表现（如肝性脑病、腹水等）和（或）失代偿性肝硬化者。
1.3 方法
治疗组和对照组分别接受每天1次口服600 mg替比夫定（商品名：素比伏，诺华公司）和10 mg阿德福韦酯（商品名：代丁，天津药物研究院药业有限责任公司）治疗，疗程均为48周，排除其他的用药及治疗方法。治疗效果监测指标为：血清HBV DNA下降，HBV DNA转阴，HBeAg血清转换，ALT复常等。
1.4 检测
血清HBV DNA定量PCR法检测采用罗氏Cobas amplicor HBV monitor，Qiagen公司血清核酸抽提试剂，其最低检测值为300拷贝/mL。血清ALT检测采用HITACHI 7170型全自动生化分析仪检，正常值上限为40 U/mL。血清HBV免疫标志物（HBVM）采用酶联免疫吸附法（上海科华生物公司试剂）测定。上述检测，在治疗前，治疗12、24、48周各进行1次。疗效的主要监测指标为：血清HBV DNA下降，HBV DNA转阴，HBeAg血清学转换，ALT复常等。
1.5统计学方法
采用SPSS 13.0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，两独立样本的计量资料采用t检验，重复测量的计量资料采用方差分析，计数资料和率的比较采用χ2检验，秩和检验评价安全性指标。以P ＜ 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后血清HBV DNA水平比较
治疗前两组血清HBV DNA水平差异无统计学意义，随治疗时间延长，HBV DNA水平均出现明显下降，特别是在12周时下降幅度最为明显。48周时，治疗组血清HBV DNA平均下降值高于对照组，差异有高度统计学意义（P ＜ 0.01）。见表2。
2.2 两组治疗前后HBV DNA转阴情况比较
治疗期间治疗组的血清HBV DNA转阴率均明显高于对照组，尤其是在12周时最为明显。在48周时，治疗组血清HBV DNA转阴率为65.3%，而对照组为41.2%，差异有高度统计学意义（P ＜ 0.01）。见表3。
2.3 两组各治疗时间点血清HBeAg转换情况比较
治疗48周，治疗组和对照组的血清HBeAg血清转换率分别为18.4%和11.8%，差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。见表4。
2.4 两组ALT复常情况比较
治疗48周时，治疗组和对照组的血清ALT复常率分别为73.5%（36/49）和68.6%（35/51），差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。
2.5 安全性分析
两组患者总的不良事件发生率分别为53.1%（26/49）和52.9%（27/51），差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。两组不良事件基本相同，主要是上呼吸道感染、轻度的全身乏力、头痛、恶心、皮疹、腹泻、血肌酸肌酶（CK）升高等。
3 讨论
替比夫定（D-L-2-脱氧胸腺嘧啶苷）是一类用于治疗慢性乙型肝炎的左旋核苷类似物，具有特异性、强效抑制 HBV的作用，但对艾滋病病毒和其他病毒没有活性[6]。替比夫定与其他左旋核苷类似物如拉米夫定等可能存在交叉耐药性，与拉米夫定相比，国内外多项研究表明替比夫定在抑制HBV效果及组织学应答方面均优于拉米夫定[7-9]，也优于阿德福韦酯[10]。
在本研究中，100例患者按照随机分配法分至替比夫定组和阿德福韦酯组，两组资料具有可比性。本文结果显示，在治疗12、24和48周等不同时间点，两组的HBVDNA平均水平不断下降，HBVDNA转阴率不断升高，治疗组优于对照组，差异有高度统计学意义（P ＜ 0.01），与文献报道一致；血清HBeAg转换率分别为18.4%和11.8%，差异无统计学意义（P ＞ 0.05）；血清ALT复常率分别为73.5%（36/49）和68.6%（35/51），差异无统计学意义；两组患者总的不良事件发生率分别为53.1%（26/49）和52.9%（27/51），差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。结果表明替比夫定比阿德福韦酯具有更强的抗HBV能力，在对HBV复制抑制的程度和HBVDNA转阴率等方面优于阿德福韦酯，但是两种药物治疗48周后血清HBeAg转换率均较低、ALT复常率和总的不良事件发生率等方面差异亦无统计学意义，可能需要更长疗程的观察。
[参考文献]
[1]Lok AS. Prevention of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma [J]. Gastroenterology，2004，127（5 suppl 1）：303-309.
[2]Ganem D，Prince AM. Hepatitis B virus infection-Natural history and clinical consequences [J]. N. Engl. J. Med，2004，350：1118-1129.
[3]Yuen MF，Wong DK，Sablon E，et al. HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B in the Chinese：virological，histological，and clinical aspects [J]. Hepatology，2004，39：1694-1701.
[4]Montalto G，Cervello M，Giannitrapani L，et al. Risk factors and natural history of hepatocellular carcinoma epidemiology [J]. Ann N Y Acad Sci，2002，963：13-20.
[5]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华流行病学杂志，2006，27（1）：79-88.
[6]Bryant ML，Bridges EG，Placidi L，et al. Antiviral L nucleosides specific for hepatitis B virus infection [J]. Antimicrob Agents Chemother，2001，45（1）：229-235.
[7]Lai CL，Rosmawati M，Lao J，et al. Telbivudine is superior to lamivudine in reducing hepatitis B virus DNA in patients with chronic hepatitis B infection [J]. Gastroenterology，2002，123（6）：1831-1838.
[8]Lai CL，Gane E，Hsu CW，et al. Two-year results from the GLOBE Trial in patients with chronic hepatitis B：greater clinical and antiviral efficacy for Telbivudine （LdT） vs Lamivudine[J]. Hepatology，2006，44（suppl 1）：222.
[9]Jia JD，Hou JL，Yin YK，et al. Two-year results of a phase Ⅲ comparative trial of telbivudine vs lamivudine in Chinese patients [J]. Hepatology，2007，46（Suppl 1）：189.
[10]Bzowej N，Chan LYH，Lai CL，et al. A randomized trial of Telbivudine （LdT）vs Adefovir for HBeAg-positive chronic hepatitis B：final week 52 results [J]. Hepatology，2006，44（suppl 1）：1005.
（收稿日期：2011-12-01本文编辑：张瑜杰）